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Zusammensetzung

Wirkstoff: Ocriplasmin
Hilfsstoffe: Mannitol, Citronensäure, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung.
Klare und farblose Lösung.
Jede Durchstechflasche enthält 0,5 mg Ocriplasmin in 0,2 ml Lösung (2.5mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

JETREA wird zur Behandlung der vitreomakulären Traktion (VMT) bei Erwachsenen angewendet, auch im Zusammenhang mit einem Makulaloch kleiner oder gleich 400 Mikrometer Durchmesser.

Dosierung/Anwendung

JETREA darf nur von einem qualifizierten Ophthalmologen zubereitet und verabreicht werden, der mit intravitrealen Injektionen vertraut ist. Die Diagnose einer vitreomakulären Traktion (VMT) sollte das vollständige klinische Krankheitsbild einbeziehen einschließlich Anamnese, klinischer Untersuchung und der Untersuchung mit derzeit anerkannten diagnostischen Verfahren wie der optischen Kohärenztomographie (OCT).
Erwachsene, einschliesslich älterer Patienten
Die empfohlene Dosis beträgt 0,125 mg (0,1 ml der verdünnten Lösung), die nur einmal als Einzeldosis intravitreal in das betroffene Auge injiziert wird. Jede Durchstechflasche sollte nur einmal und nur zur Behandlung eines einzigen Auges verwendet werden. Eine Behandlung mit JETREA am anderen Auge zum gleichen Zeitpunkt oder innerhalb von 7 Tagen nach der anfänglichen Injektion wird nicht empfohlen, um den Verlauf nach der Injektion inklusive der Möglichkeit einer Sehverschlechterung am behandelten Auge beobachten zu können. Eine wiederholte Anwendung im selben Auge wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von JETREA bei Kindern und Jugendlichen mit vitreomakulärer Traktion (VMT) sind nicht untersucht worden
Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion
Es wurden keine formalen Studien mit JETREA bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung oder Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Eine Dosisanpassung oder spezielle Vorsichtsmaßnahmen sind für Patienten mit Nierenfunktionsstörung oder Leberfunktionsstörungen nicht vorgesehen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Ethnische Herkunft
Die Erfahrungen mit anderen Gruppen als Kaukasiern sind begrenzt.
Art der Anwendung
Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch. Nur zur intravitrealen Anwendung.
Nach Ermessen des behandelnden Ophthalmologen können präoperativ Antibiotika-haltige Tropfen gegeben werden.
Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung bzw. vor der Anwendung des Arzneimittels
Die intravitreale Injektion muss unter kontrollierten aseptischen Bedingungen durchgeführt werden. Dies beinhaltet die Verwendung chirurgischer Händedesinfektion, steriler Handschuhe, eines sterilen Abdecktuchs, eines sterilen Augenlidspekulums (oder Ähnlichem) sowie der Verfügbarkeit einer sterilen Parazentese (falls erforderlich). Entsprechend der allgemeinen ärztlichen Praxis sollten Augenlid, Augenoberfläche und der periokuläre Bereich desinfiziert und vor der Injektion eine angemessene Anästhesie sowie ein topisches Mikrobiozid mit breitem Wirkspektrum angewendet werden.
Siehe Abschnitt «sonstige Hinweise» zu Hinweisen für die Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung.
Die Injektionskanüle sollte 3,5-4,0 mm posterior zum Limbus und in Richtung Glaskörpermitte eingeführt werden. Dabei sollte der horizontale Meridian ausgespart werden. Das Injektionsvolumen von 0,1 ml wird dann in die Mitte des Glaskörpers eingebracht.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit auf den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.
Bestehende okuläre oder periokuläre Infektionen oder wenn ein Verdacht darauf besteht.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überwachung nach der Injektion
JETREA darf nur durch intravitreale Injektion verabreicht werden. Bei intravitrealen Injektionen können intraokuläre Entzündungen/Infektionen, intraokuläre Blutungen und eine Zunahme des intraokulären Drucks (IOD) auftreten. Es sollten immer einwandfreie aseptische Injektionstechniken angewandt werden. Im Anschluss an die intravitreale Injektion sind Patienten auf Nebenwirkungen hin zu überwachen, wie z.B. intraokuläre Entzündungen/Infektionen oder eine Zunahme des IOD. Vorübergehende Zunahmen des IOD, zum Teil ohne Perfusion des Sehnervs und mit vorübergehender Erblindung, wurden innerhalb von 60 Minuten nach der Injektion von JETREA beobachtet. Die Überwachung einer IOD-Erhöhung kann darin bestehen, unmittelbar nach der Injektion die Perfusion des Sehnervenkopfes zu kontrollieren sowie 30 Minuten nach der Injektion zu tonometrieren. 2 bis 7 Tage nach der Injektion kann mittels Biomikroskopie auf eine intraokuläre Entzündung/Infektion hin untersucht werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, mögliche Symptome einer intraokulären Entzündung/Infektion oder alle sonstigen visuellen oder okulären Symptome unverzüglich zu melden. Falls eines der oben erwähnten Ereignisse eintritt, sollte der Patient gemäß medizinischer Standardpraxis versorgt werden.
Weitere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Da die Sicherheit und Wirksamkeit einer gleichzeitigen Anwendung von JETREA an beiden Augen bisher nicht untersucht wurde, wird die gleichzeitige Anwendung an beiden Augen nicht empfohlen.
Ocriplasmin (JETREA) ist ein rekombinantes Protein. Wie bei anderen therapeutisch eingesetzten Proteinen besteht ein immunogenes Potential. Die Immunogenität von Ocriplasmin wurde nicht systematisch untersucht. Immunologische Nebenwirkungen bei wiederholter Anwendung können deshalb nicht ausgeschlossen werden. Die Anwendung am kontralateralen Auge wurde nicht untersucht.
Eine wiederholte Anwendung von JETREA am selben Auge wurde nicht ausreichend untersucht und wird daher nicht empfohlen.
Es liegen keine Daten über die gleichzeitige Anwendung von Ocrplasmin und VEGF-Hemmern vor.
JETREA wurde nicht untersucht bei Patienten mit großen Makulalöchern (Durchmesser >400 Mikrometer), bei starker Myopie (sphärische Korrektur >8 Dioptrien oder axiale Länge >28 mm), Aphakie, zurückliegender rhegmatogene Netzhautablösung, instabilen Zonulafasern, kürzlich durchgeführter Augenoperation bzw. intraokulärer Injektion (u.a. Laserbehandlung), proliferativer diabetischer Retinopathie, ischämischen Retinopathien, retinalem Venenverschluss, exsudativer altersbedingter Makuladegeneration und Glaskörperblutung. Bei diesen Patienten wird die Behandlung nicht empfohlen.
Das Auftreten einer Linsenluxation oder einer Phakodonesis kann nicht ausgeschlossen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten»).
Es gibt nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit nichtproliferativer diabetischer Retinopathie, zurückliegender Uveitis (einschließlich akuter schwerer Entzündung) oder signifikantem Augentrauma. Diese Patienten sollten daher mit Vorsicht behandelt werden.
Bei Patienten mit einer epiretinalen Membran (ERM) oder einem VMA-Durchmesser >1500 Mikrometern ist die Wirkung von Ocriplasmin (insbesondere hinsichtlich der Auflösung vitreomakulärer Adhesion und der Glaskörperablösung) herabgesetzt (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).
Aufgrund eines potentiellen Anstiegs der Traktionskräfte besteht ein Risiko des Auftretens neuer oder der Vergrößerung existierender Makulalöcher (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Während der ersten Woche nach der Injektion besteht ein Risiko eines signifikanten, meist aber vorübergehenden Verlustes der Sehschärfe. Die meisten dieser Fälle waren Folge der Progession der Erkrankung mit anhaltender oder zunehmender Traktion, die teilweise chirurgisch (Vitrektomie) angegangen werden musste. Die Patienten sollten entsprechend überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Nach Verabreichung von JETREA können die Ergebnisse ophthalmologischer Untersuchungen Anomalien aufweisen. Dies kann folgende Untersuchungen betreffen: Optische Kohärenztomografie (OCT, optical coherence tomography), Ophthalmoskopie (Foveareflex), Roth 28-hue-Farbtest und das Ganzfeld Elektroretinogramm (ERG). Dies sollte bei der Durchführung dieser Untersuchungen zur Diagnose oder Überwachung anderer Erkrankungen beachtet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Interaktionen

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
Es liegen keine Daten über die gleichzeitige Anwendung von Ocrplasmin und VEGF-Hemmern vor.
Ocriplasmin ist ein proteolytisches Enzym mit Serinprotease-Aktivität, das auch nach der intravitrealen Injektion noch einige Tage im Auge präsent sein kann (siehe Abschnitt Pharmakokinetik). Die Verabreichung anderer Arzneimittel in dasselbe Auge mit geringem zeitlichem Abstand kann die Aktivität beider Arzneimittel beeinflussen und wird daher nicht empfohlen.
Es sind keine systemischen Wechselwirkungen zu erwarten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von JETREA bei Schwangeren vor. Es wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt. Es ist zu erwarten, dass die systemische Exposition von JETREA nach intravitrealer Injektion sehr gering ist. JETREA sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn die Anwendung zwingend erforderlich ist.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob JETREA in die Muttermilch übergeht. JETREA sollte während der Stillzeit nur angewendet werden, wenn die Anwendung zwingend erforderlich ist.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die intravitreale Injektion von JETREA kann zu zeitweiligen Sehstörungen führen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In diesen Fällen sollten Patienten erst wieder am Verkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen, wenn die Sehstörungen abgeklungen sind.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In interventionellen klinischen Studien wurden über 1400 Patienten mit der empfohlenen Dosierung von 0,125 mg JETREA behandelt.
Alle Nebenwirkungen waren okulärer Natur. In 3 klinischen Studien mit einem Nachbeobachtungszeitraum von 6 Monaten (TG-MV-006 und TG-MV-007) und bis zu 24 Monaten (TG-MV-014) waren die häufigsten berichteten Nebenwirkungen „mouches volantes" (17,4%), Augenschmerzen (11,9%), Photopsie (10,7%), Cromatopsie (11%), anomales Retinogramm (11%) und anomaler Farbtest (30%) sowie durch das Injektionsverfahren ausgelöste Bindehautblutungen (16,0%). Die meisten Nebenwirkungen traten innerhalb der ersten Woche nach der Injektion auf. Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen war nicht schwerwiegend, von leichter bis moderater Intensität und klang innerhalb von 2 bis 3 Wochen wieder ab. Informationen zur Rückbildung spezifischer Ereignisse wie Chromatopsie und ERG-Veränderungen können dem entsprechenden Absatz in der „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ entnommen werden.
Die Inzidenz schwerer Nebenwirkungen, die in allen klinischen Studien auftraten, betrug bei mit JETREA behandelten Patienten 2,2% gegenüber 2,4% in den Kontrollpatienten.
Es besteht die Möglichkeit, dass visuelle Symptome bilateral oder kontralateral auftreten.
Auflistung von Nebenwirkungen
Nachfolgend sind die Nebenwirkungen zusammengefasst, über die in klinischen Studien und/oder nach der Markteinführung berichtet wurde. Nebenwirkungen mit einer hinreichenden Wahrscheinlichkeit eines kausalen Zusammenhangs mit dem Injektionsverfahren oder JETREA sind nach MedDRA-Systemorganklassen und nach Häufigkeit aufgelistet und werden wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10000), «sehr selten» (<1/10000) oder «unbekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Bedeutung aufgeführt.
Augenerkrankungen:
Sehr häufig: “Mouches volantes", Augenschmerzen, Bindehautblutung, Chromatopsie*, anomales Retinogramm*, anomaler Farbtest (Anwendung des Roth 28-hue-Farbtests; siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Häufig: verminderte Sehschärfe*, Verschlechterung des Sehens einschliesslich dunkler sehen als normal (dim vision), Beeinträchtigung des Gesichtsfeldes einschliesslich Skotom, verschwommenes Sehen, Netzhautblutung, Glaskörperblutung, Makulaloch*, Makuladegeneration, Netzhautdegeneration, Makulaödem einschliesslich des zystoiden Makulaödems, Ödem der Retina einschliesslich subretinaler Flüssigkeit, Pigmentepithelerkrankung der Retina, Metamorphopsie, Bindehautödem, Augenlidödem, Vitritis, Zellen in der vorderen Augenkammer, Iritis, Photopsie, Bindehauthyperämie, okuläre Hyperämie, Glaskörperablösung, Augenreizung, trockenes Auge, Fremdkörpergefühl im Auge, Augenjucken, Augenbeschwerden, Photophobie, verstärkter Tränenfluss, erhöhter Augeninnendruck, anomaler Makulareflex, anomale optische Kohärenztomographie (OCT)*.
Gelegentlich: Vorübergehende Blindheit, Subluxation der Linse*, Netzhautabriss* (Auftreten vor Vitrektomie), Netzhautablösung* (Auftreten vor Vitrektomie), Nachtblindheit, gestörter Pupillenreflex, Diplopie, Hyphäma, Miosis, Anisokorie, Hornhautabschürfung, Entzündung der vorderen Augenkammer, Augenentzündung, Bindehautreizung.
* siehe “Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Verschlechterung der Sehschärfe
In den Placebo-kontrollierten pivotalen Phase-III-Studien (TG-MV-006 and TG-MV-007) hatten 7,7% der mit JETREA und 1,6% der mit Placebo behandelten Patienten innerhalb der ersten Woche nach Injektion eine akute Verschlechterung um ≥2 Zeilen (≥10 ETDRS Buchstaben) der Sehschärfe mit bestmöglicher Korrektur (BCVA). Hierfür gibt es keine andere Erklärung. Die Verschlechterung der Sehschärfe hatte sich bis zum Abschluss der Studien bei den meisten der mit JETREA behandelten Patienten (80,6 %) zurückgebildet, aber bei einigen Patienten kam es trotz Vitrektomie nicht zu einer Rückbildung. Die durchschnittliche Dauer bis zur Rückbildung betrug 22 Tage. In der Studie TG-MV-014 hatten 2,8 % der mit JETREA behandelten Patienten und 1,4 % der Patienten in der Sham-Kontrollgruppe in der ersten Woche nach der Injektion eine akute Verschlechterung um ≥ 2 Zeilen im BCVA-Test. Von den 4 JETREA-Patienten mit akuter Verschlechterung der Sehschärfe erlangten 3 die Sehschärfe nach Vitrektomie wieder. Siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» bezüglich der Überwachungsempfehlungen.
Chromatopsie (einschliesslich Dyschromatopsie und anormaler Farbsehtest)
Βei Patienten, denen JETREA injiziert wurde, traten als sehr häufige Nebenwirkung Veränderungen des Farbsehens (einschliesslich gelbliches Sehen und anomaler Roth 28-hue-Farbtest) auf. Die Mehrzahl dieser Ereignisse war nicht schwerwiegend, von milder Intensität und bildete sich spontan zurück. Im Mittel betrug die Zeit bis zur Rückbildung 3 Monate.
Anomales Retinogramm
Elektroretinographische (ERG) Veränderungen (verringerte Amplitude der a- und b-Wellen) wurden als sehr häufige Nebenwirkung bei Patienten, denen JETREA injiziert wurde, berichtet. In den meisten Fällen traten auch Sehstörungen und eine Chromatopsie auf. In der Studie TG-MV-014 wurde bei einer Untergruppe von 40 Patienten, die JETREA erhielten, systematisch ein ERG durchgeführt. Die Veränderungen im ERG, die sich bei 16 von den 40 Patienten entwickelt hatten, bildeten sich bei den meisten dieser Patienten zurück (bei 13 von 16). Im Mittel betrug die Zeit bis zur Rückbildung 6 Monate. Die ERG-Veränderungen erlaubten keine Vorhersage hinsichtlich einer negativen Entwicklung der Sehschärfe.
Netzhautabriss (Einrisse und Ablösungen)
In den pivotalen Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien (TG-MV-006 and TG-MV-007) traten bei 1,9% der Patienten, denen JETREA injiziert wurde, Netzhautabrisse (Einrisse und Ablösungen) auf, verglichen mit 4,3% unter Placebo. Die meisten dieser Ereignisse traten in beiden Gruppen während oder nach der Vitrektomie auf. Die Inzidenz von Netzhautablösungen, die vor der Vitrektomie auftraten, betrug in der JETREA-Gruppe 0,4% gegenüber 0% in der Placebo-Gruppe. Die Inzidenz von Netzhauteinrissen (ohne Ablösung), die vor der Vitrektomie auftraten, betrug in der JETREA-Gruppe 0,2% und in der Placebo-Gruppe 0,5%.
In der Studie TG-MV-014 wurde bei 1,4 % der Patienten, denen JETREA injiziert wurde, und bei 6,8 % der Patienten in der Sham-Kontrollgruppe ein Netzhautabriss berichtet. Die Inzidenz einer Netzhautablösung betrug in beiden Studienarmen 1,4 %. In der Sham-Kontrollgruppe traten vor der Vitrektomie keine Ereignisse auf. In der JETREA-Gruppe entwickelte 1 Patient (0,7 %) zwischen Tag 0 und Tag 7 nach der Injektion einen Netzhautabriss und eine Netzhautablösung.
Makulaloch
In den pivotalen Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien (TG-MV-006 und TG-MV-007) trat bei 6,7% aller Patienten, denen JETREA injiziert wurde, ein Makulaloch (einschließlich Progression und Neubeginn) auf, verglichen mit 9,6 % im 6. Monat unter Placebo.
In der Studie TG-MV-014 trat bei 15,8 % der mit JETREA behandelten Patienten ein Makulaloch (einschließlich Progression und Neubeginn) auf, verglichen mit 13,5 % im 24. Monat in der Sham-Kontrollgruppe.
Bei den mit JETREA behandelten Patienten wurden im Vergleich zur Sham-Kontrollgruppe oder Placebo höhere frühe Progressionsraten eines durchgreifenden Makulalochs (bis Tag 7 nach der Injektion) am RPE (Retinapigmentepithel) beobachtet. Nach dem 6. Monat waren die Progressionsraten jedoch in der Sham-Kontrollgruppe und bei Placebo höher als bei den mit JETREA behandelten Patienten. Jegliche Persistenz oder Progression eines Makulalochs sollte entsprechend der üblichen Praxis behandelt werden.
Subluxation der Linse / Phakodonesis
In den klinischen Studien mit Erwachsenen tratein Fall einer Subluxation/Phakodonesis auf, der möglicherweise mit der JETREA-Behandlung in Verbindung steht. In einer pädiatrischen Studie mit JETREA als Zusatz zu einer Vitrektomie trat ein Fall einer Subluxation bei einem Frühgeborenen auf, das einmalig eine intravitreale Injektion von 0,175 mg JETREA erhalten hatte. Bei 3 Tierarten wurde unter Ocriplasmin-Konzentrationen, die höher als die vorgesehenen klinischen Konzentrationen waren, eine Subluxation der Linse beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
Auf Grund der proteolytischen Aktivität von Ocriplasmin sowie der präklinischen und klinischen Ergebnisse kann die Möglichkeit einer Subluxation der Linse oder einer Phakodonesis nicht ausgeschlossen werden. Sollte ein derartiges Ereignis auftreten, ist eine Behandlung nach allgemeinem medizinischen Standard durchzuführen.
Anomale optische Kohärenztomographie
In der StudieTG-MV-014 lag bei Baseline im zentralen Bereich sehr häufig ein unvollständiges Innensegment/Außensegment-Band (Inner Segment/Outer Segment band, IS/OS), auch als ellipsoide Zone bezeichnet, vor (bei 65,8 % in der JETREA-Gruppe und bei 62,2 % in der Sham-Kontrollgruppe). Nach der Behandlung zeigte jedoch ein höherer Anteil an Patienten in der JETREA-Gruppe, die zu Beginn ein intaktes IS/OS-Band hatten, zu einem späteren Zeitpunkt eine Veränderung hin zu einem unvollständigen IS/OS-Band im zentralen Bereich im Vergleich zur Sham-Kontrollgruppe (7,7 % bzw. 2,8 % am Tag 28). Außerhalb des zentralen Bereichs wurden anomale Erscheinungen des IS/OS-Bandes, die JETREA zugeschrieben wurden, bei bis zu 10 % der Patienten beschrieben. Bei 45 von 46 Patienten hatten sich diese in Monat 6 normalisiert, ein Prozentsatz, der den Baseline-Ergebnissen entsprach.
Von einer Unterbrechung der ellipsoiden Zone innerhalb und außerhalb des zentralen Bereichs wurde in nicht-interventionellen Studien und nach der Markteinführung berichtet. In den meisten Fällen bildete sich dieser bis zum 6. Monat zurück. Im Zusammenhang mit diesen Ereignissen wurde über subretinale Flüssigkeit sowie über Anzeichen und Symptome einer beeinträchtigten Fotorezeptorfunktion einschließlich verschlechterter Sehschärfe (in einigen Fällen schwerwiegend) berichtet.
Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für Empfehlungen zur Überwachung.
In allen oben beschriebenen Situationen wird eine routinemäßige Überwachung empfohlen.

Überdosierung

Es liegen nur begrenzte klinische Daten zu Auswirkungen einer Überdosierung von JETREA vor. Ein Fall einer versehentlichen Überdosierung mit 0,250 mg Ocriplasmin (zweifache Menge der empfohlenen Dosis) wurde berichtet. Die Sehschärfe mit bestmöglicher Korrektur (Best Corrected Visual Acuity, BCVA) nahm bei diesem Patienten im Vergleich zum Ausgangswert um 21 Buchstaben ab. Am Ende der Studie war der Wert bis auf 9 Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswert zurückgegangen. Der Patient entwickelte auch eine leichte Hyperämie der Bindehaut, Augenentzündung und Miosis, die sich nach Anwendung Corticosteroid-haltiger Augentropfen zurückbildeten.
Im Falle einer Überdosierung wird eine engmaschige Überwachung empfohlen. Sollte eine Nebenwirkung auftreten, ist eine Behandlung nach allgemeiner ärztlicher Praxis durchzuführen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code S01XA22
Wirkmechanismus
Ocriplasmin wirkt proteolytisch auf Proteinbestandteile des Glaskörpers und der vitreoretinalen Grenzschicht (vitreoretinal interface, VRI) (z.B. Laminin, Fibronektin und Kollagen). Hiermit wird die Auflösung der Proteinmatrix, die für die abnorme vitreomakulare Adhäsion (VMA) verantwortlich ist, angestrebt. Die enge Bindung der Proteinbestandteile innerhalb des Makulabereichs des VRI trägt zur vitreomakulären Traktion (VMT) bei und führt zu Beeinträchtigungen des Sehvermögens bzw. zu Makulalöchern.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von JETREA zur Behandlung der vitreomakulären Traktion (VMT) wurden in 3 doppelblinden Studien geprüft.
Studien TG-MV-006 und TG-MV-007
Die Wirksamkeit von JETREA wurde in zwei pivotalen 6-monatigen multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo kontrollierten Studien bei Patienten mit VMT untersucht. Es wurden insgesamt 652 Patienten (464 JETREA und 188 Placebo) in diesen 2 Studien randomisiert. Die Randomisierung erfolgte 2:1 (JETREA : Placebo) in der Studie TG-MV-006 und 3:1 in der Studie TG-MV-007. Dabei wurden die Patienten mit einer einmaligen JETREA- oder Placebo-Injektion behandelt.
In beiden pivotalen Studien war der Anteil an Patienten, bei denen an Tag 28 eine VMA-Auflösung erzielt wurde (primärer Endpunkt) in der JETREA-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikant höher (p ≤0,003). In beiden Studien war diese Differenz auch nach 6 Monaten noch statistisch signifikant (p ≤0,024). Die Unterschiede in den nachfolgend beschriebenen Ergebnissen der sekundären Endpunkte waren statistisch signifikant, jedoch nur bei Auswertung der gepoolten Daten der beiden Studien. In keinem dieser Sekundärpunkte wurde die statistische Signifikanz in beiden Studien gleichzeitig erreicht.
In den gepoolten Daten der beiden Studien erreichten 26,5% in der JETREA-Gruppe im Vergleich zu 10,1% in der Placebo-Gruppe an Tag 28 eine VMA-Auflösung (p <0,001). Die Differenz wurde von Tag 7 bis zum 6. Monat aufrechterhalten.
Patienten, die zu Studienbeginn keine epiretinale Gliose (ERM) aufwiesen, hatten am Tag 28 eher eine VMA-Auflösung, als solche mit ERM. Die gepoolten Daten ergeben eine höhere VMA-Auflösungsrate an Tag 28 bei mit JETREA behandelten Patienten als in den Placebo-Gruppen, und zwar für beide Untergruppen – ohne ERM (37,4% vs. 14,3%, p<0,001) und mit ERM (8,7% vs. 1,5%, p=0,046).
Patienten, deren VMA-Durchmesser zu Studienbeginn ≤1500 Mikrometer war, erreichten eher eine VMA-Auflösung an Tag 28, als solche mit einem Durchmesser >1500 Mikrometer. Die gepoolten Daten ergeben bei Patienten, die mit JETREA behandelt wurden, eine höhere VMA-Auflösungsrate als bei den Placebogruppen. Dies gilt sowohl für die Untergruppe mit VMA ≤1500 Mikrometer zu Studienbeginn (34,7% vs. 14,6%, p<0,001) als auch für diejenige mit VMA >1500 Mikrometer (5,9% vs. 0%, p=0,113).
Zu Studienbeginn hatten gemäß der gepoolten Daten 106/464 Patienten der JETREA-Gruppen (22,8%) bzw. 47/188 der Placebogruppen (25%) ein durchgreifendes Makulaloch (Full Thickness Macular Hole, FTMH). Der Anteil der Patienten dieser Gruppe, die an Tag 28 ohne Vitrektomie einen FTMH-Verschluss erreichten, war in der JETREA-Gruppe höher als in der Placebo-Gruppe (40,6% vs. 10,6%; p <0,001). Diese Differenz blieb bis zum Studienende nach 6 Monaten statistisch signifikant.
Der Anteil der mit JETREA behandelten Patienten, die an Tag 28 eine vollständige PVD erreichten, war verglichen mit Placebo signifikant höher (integrierte Daten: 13,4% vs. 3,7%; p <0,001).
Während der Studien lag es im Ermessen des Prüfers, eine Vitrektomie durchzuführen. Bei Patienten, die mit JETREA behandelt wurden, waren bis Studienende (6 Monate) weniger Vitrektomien durchgeführt worden als bei mit Placebo behandelten Patienten (gepoolte Daten: 17,7% vs. 26,6%; p = 0,016).
Ein größerer Anteil der mit JETREA behandelten Patienten verbesserte im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten nach 6 Monaten ihre BCVA (unabhängig von der Durchführung einer Vitrektomie) um ≥2 oder ≥3 Zeilen (28,0% bzw. 12,3% vs. 17,1% bzw. 6,4%) (p = 0,003 bzw. p = 0,024). Auch der Anteil an Patienten, die ohne Vitrektomie nach 6 Monaten eine Verbesserung der BCVA um ≥2 oder ≥3 Zeilen erreichten, spricht für JETREA (23,7% vs.11,2%, p <0,001 für Verbesserung um ≥2 Zeilen bzw. 9,7% vs. 3,7%, p = 0,008 für ≥3 Zeilen).
Studie TG-MV-014
Die Wirksamkeit von JETREA wurde weiterhin in einer randomisierten, doppelblinden, Sham-kontrollierten, 24-monatigen Studie bei Patienten mit VMT bestätigt, die nach der erstmaligen Zulassung von Jetrea abgeschlossen wurde. Insgesamt 220 Patienten (146 unter JETREA, 74 Sham-Injektion) wurden in diese Studie randomisiert.
Der Anteil an Patienten, bei denen sich am Tag 28 die vitreomakuläen Adhäsion (VMA) gelöst hatte (primärer Endpunkt), betrug 41,7 % in der JETREA-Gruppe im Vergleich zu 6,2 % in der Sham-Kontrollgruppe (p ˂ 0,001). Dieser Effekt blieb im Verlauf der Zeit erhalten, und die Ablösungsrate der VMA war bei jedem Studienbesuch nach Injektion in der JETREA-Gruppe gleichbleibend größer im Vergleich zur Sham-Kontrollgruppe.
Zu Beginn dieser Studie war bei 50/145 (34,5 %) und 26/73 (35,6 %) Patienten in der JETREA-Gruppe bzw. in der Sham-Kontrollgruppe ein FTMH (Full Thickness Macular Hole) vorhanden. Dabei kam es bei 30 % der mit JETREA behandelten und bei 15,4 % der Patienten in der Sham-Kontrollgruppe bis Monat 24 zu einem nicht-operativen Verschluss des FTMH. Bei allen Patienten war dies bereits in Monat 3 der Fall.
Der Anteil der Patienten, die sich einer Vitrektomie unterzogen, war bei allen Studienbesuchen in der JETREA-Gruppe kleiner als in der Sham-Kontrollgruppe. Im Monat 24 betrug das Verhältnis 48/145 (33,3 %) bzw. 32/73 (43 %). Der häufigste Grund für eine Vitrektomie war ein FTMH (bei 24,8 % der Patienten unter JETREA und bei 23,3 % der Patienten aus der Sham-Kontrollgruppe). Der Anteil der Patienten, die sich wegen einer VMA/VMT einer Vitrektomie unterzogen, betrug 8,3 % in der JETREA-Gruppe im Vergleich zu 19,2 % in der Sham-Kontrollgruppe.
Der Anteil an Patienten, der sich ungeachtet einer Vitrektomie im Monat 6 um ≥ 2 oder ≥ 3 Zeilen im BCVA-Test verbessert hatte, war in der JETREA-Gruppe etwas höher (36,2 %, 18,6 %) als in der Sham-Kontrollgruppe (28,6 %, 13,1 %). Im Monat 24 war der Anteil an Patienten mit einer Verbesserung um ≥ 2 Zeilen im BCVA-Test im Vergleich zum Beginn der Studie in der JETREA-Gruppe größer als in der Sham-Kontrollgruppe (50,5 % gegenüber 39,1 %). Der Anteil an Patienten mit einer Verbesserung um ≥ 3 Zeilen im Vergleich zum Beginn der Studie war nur in der JETREA-Subgruppe, die bei Beginn der Studie kein FTMH aufwies, größer (23,4 % gegenüber 12,8 %). Die Verbesserung im Monat 6 ohne Vitrektomie um ≥ 2 oder ≥ 3 Zeilen im BCVA-Test zeigt ein für JETREA im Vergleich zu den Kontrollen günstigeres Ergebnis (26,8 % bzw. 14,0 % gegenüber 15,62 % bzw. 6,2 %), ebenso im Monat 24 (31,9 % bzw. 16,8 % gegenüber 11,7 % bzw. 4,1 %).

Pharmakokinetik

Die Ocriplasminspiegel im Glaskörper sinken nach der intravitrealen Verabreichung rasch ab. In einer klinischen Studie mit Patienten, die für eine Vitrektomie vorgesehen waren und 0,125 mg JETREA erhielten (dies entspricht einer theoretischen Ausgangskonzentration von 29 µg/ml Glaskörper), betrug die Ocriplasmin-Aktivität 2-4 Stunden nach der Injektion 9% der theoretischen Ausgangskonzentration. Nach 7 Tagen lag sie unterhalb der Nachweisgrenze.
Wegen der geringen verabreichten Menge (0,125 mg) werden nach der intravitrealen Injektion keine nachweisbaren Ocriplasminspiegel im systemischen Kreislauf erwartet.
Bei intravenöser Verabreichung unterliegt Ocriplasmin dem Abbau durch den endogenen Proteinkatabolimus. Es erfolgt eine rasche Inaktivierung durch Interaktion mit dem Protease-Inhibitor α2-Antiplasmin oder α2-Makroglobulin. Der inaktivierte Ocriplasmin/α2-Antiplasmin-Komplex wird mit einer Halbwertszeit (t1/2) von einigen Stunden aus dem Kreislauf eliminiert.
Nieren- und Leberfunktionsstörungen
Da die erwartete systemische Exposition nach intravitrealer Verabreichung sehr gering ist, wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Ocriplasmin bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen durchgeführt.

Präklinische Daten

Die intravitreale Toxizität von Ocriplasmin wurde an Kaninchen, Affen und Minischweinen untersucht. Während Ocriplasmin bei Kaninchen und Affen zu einer Entzündungsreaktion sowie zu vorübergehenden ERG-Veränderungen führte, traten bei Minischweinen weder Entzündungen noch ERG-Veränderungen auf. Mit der Zeit ging die Inzidenz von Glaskörper-Zellinfiltraten bei Kaninchen und Affen tendenziell zurück. Bei Affen kam es nach der Gabe von 125 µg/Auge (68 µg/ml Glaskörper) innerhalb von 55 Tagen zu einer vollständigen Erholung des ERG. Bei allen 3 Tierarten wurde eine Subluxation der Linse bei Ocriplasminkonzentrationen im Glaskörper von 41 µg/ml oder darüber beobachtet, einer Konzentration, die über der vorgesehenen klinischen Konzentration von 29 µg/ml liegt. Dieser Effekt scheint abhängig von der relativen Grösse der Augen der jeweiligen Tierart zu sein, trat bei kleineren Augen häufiger auf und wurde in allen Tieren beobachtet, denen Ocriplasmin öfter als einmal gegeben worden war. Bei Kaninchen und Affen traten pathologische Veränderungen aufgrund intraokulärer Blutungen auf. Es ist noch nicht geklärt, ob diese Blutung mit dem Injektionsvorgang selbst zusammenhängt oder mit der Ocriplasmingabe. Es wurde keine systemische Toxizität nach der intravitrealen Anwendung von Ocriplasmin beobachtet.
Die systemische Toxizität von Ocriplasmin wurde bei Ratten und Hunden untersucht. Eine intravenöse Gabe von 10 mg/kg wurde generell von Ratten und Hunden gut vertragen, sowohl als Einzeldosis als auch bei wiederholter Gabe.
Es liegen keine Daten zur Karzinogenität, Mutagenität, Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität vor.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, mit Ausnahme von steriler, konservierungsmittelfreier, ungepufferter Kochsalzlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichnetem Datum verwendet werden.
Nach Verdünnung:
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden.
Nach der Einzelanwendung sind die Durchstechflasche und jegliche Restmengen der verdünnten Lösung zu entsorgen
Besondere Lagerungshinweise
Im Gefrierschrank lagern (-20 °C ± 5 °C). Falls das Produkt bei der Lagerung höheren Temperaturen ausgesetzt wurde, sollte die Durchstechflasche verworfen werden.
Hinweise für die Handhabung
Die Durchstechflaschen sind nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.
Beachten Sie die folgenden Anweisungen, wenn Sie JETREA für die intravitreale Injektion zubereiten:
1.Nehmen Sie die Durchstechflasche aus dem Gefrierschrank und lassen Sie sie bei Raumtemperatur auftauen (Dauer ungefähr 2 Minuten).
2.Entfernen Sie nach dem vollständigen Auftauen die Flip-off-Schutzkappe aus Polypropylen von der Durchstechflasche.
3.Desinfizieren Sie die Oberseite der Durchstechflasche mit einem Alkoholtupfer.
4.Führen Sie die Verdünnung mittels aseptischer Technik durch. Geben Sie 0,2 ml Kochsalzlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke (steril, ohne Konservierungsmittel, ungepuffert) in die JETREA-Durchstechflasche. Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig, bis sich die Lösungen vermischt haben. Das Verdünnungsmittel sollte aus einem ungeöffneten Behältnis entnommen und nur einmal verwendet werden. Die verbleibende Kochsalzlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke ist zu verwerfen. Da die verdünnte Lösung keine Konservierungsmittel enthält, muss sie sofort verwendet werden.
5.Untersuchen Sie die Durchstechflasche auf Partikelfreiheit. Die Lösung sollte nur verwendet werden, wenn sie klar und farblos ist und keine sichtbaren Teilchen aufweist.
6.Entnehmen Sie mit einer geeigneten sterilen Kanüle mittels aseptischer Technik die gesamte verdünnte Lösung (halten Sie dabei die Durchstechflasche leicht geneigt, um die Entnahme zu erleichtern). Entsorgen Sie die Kanüle nach Entnahme des Inhalts der Durchstechflasche. Verwenden Sie diese Kanüle nicht zur intravitrealen Injektion.
7.Ersetzen Sie die Kanüle durch eine geeignete sterile Kanüle, entfernen Sie vorsichtig die Luft aus der Spritze und stellen Sie die Dosis auf die 0,1 ml-Markierung der Spritze ein (entsprechend 0,125 mg Ocriplasmin).
8.Da die Lösung keine Konservierungsmittel enthält, müssen Sie die 0,1 ml verdünnte Lösung sofort mittig in den Glaskörper injizieren.
9.Entsorgen Sie nach der Einmalanwendung die Durchstechflasche zusammen mit der verbleibenden Restmenge.
Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind unter Einhaltung der nationalen Vorschriften zu entsorgen.

Zulassungsnummer

63053 (Swissmedic)

Packungen

0,2 ml Lösung in einer Durchstechflasche.
Packung zu 1 x 0,2 ml [B]

Zulassungsinhaberin

mmpharm GmbH, 6330 Cham

Stand der Information

Januar 2018