Zusammensetzung

Wirkstoffe
Pegaspargasum*.
Hilfsstoffe
Saccharum, Natrii dihydrogenophosphas anhydricus, Dinatrii phosphas anhydricus, Natrii chloridum, Natrii hydroxidum, Acidum hydrochloricum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Oncaspar ist als Bestandteil einer antineoplastischen Kombinationstherapie bei akuter lymphatischer Leukämie (ALL) angezeigt.

Dosierung/Anwendung

Es wird empfohlen, dass Oncaspar nur von Ärzten und anderem medizinischem Fachpersonal verschrieben und verabreicht wird, die mit der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln vertraut sind. Es sollte nur in einem Krankenhaus verabreicht werden, in dem angemessene Wiederbelebungsgeräte verfügbar sind. Patienten sollten während der gesamten Anwendungsdauer engmaschig überwacht und sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen beobachtet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Oncaspar wird normalerweise als Teil von Kombinationschemotherapieprotokollen zusammen mit anderen antineoplastischen Mitteln verabreicht (siehe «Interaktionen»).
Oncaspar kann entweder durch intramuskuläre Injektion (i.m.) oder intravenöse Infusion (i.v.) verabreicht werden.
Oncaspar soll im Abstand von wenigstens 14 Tagen verabreicht werden (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Übliche Dosierung
Empfohlene Prämedikation
Patienten sollten 30-60 Minuten vor der Verabreichung von Oncaspar in Übereinstimmung mit internationalen und lokalen Richtlinien (d.h. Paracetamol, H1-Rezeptorblocker (z.B. Diphenhydramin)) vorbehandelt werden, um das Risiko und die Schwere von sowohl Infusions- als auch Überempfindlichkeitsreaktionen zu vermindern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten ≤21 Jahre
Die empfohlene Dosis bei Patienten mit einer Körperoberfläche (KOF) von ≥0.6 m2 und einem Alter ≤21 Jahren ist 2500 E Pegaspargase (entsprechend 3.3 ml Oncaspar)/m² KOF alle 14 Tage.
Erwachsene Patienten > 21 Jahre
Sofern nicht anders verschrieben, beträgt die empfohlene Dosierung für Erwachsene im Alter > 21 Jahre 2000 E Pegaspargase (entsprechend 2.67 ml Oncaspar)/m2 KOF alle 14 Tage.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist keine Dosisänderung erforderlich
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Pegaspargase ist ein Protein mit hohem Molekulargewicht und wird nicht über die Nieren ausgeschieden. Eine Änderung der Dosierung von Oncaspar bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist nicht erforderlich.
Ältere Patienten
Über die Anwendung bei Patienten über 65 Jahren stehen nur begrenzt Daten zur Verfügung.
Kinder und Jugendliche
Kinder mit einer Körperoberfläche von < 0.6 m² sollten 82.5 E Pegaspargase (entsprechend 0.1 ml Oncaspar)/kg Körpergewicht alle 14 Tage erhalten.
Art der Anwendung
Die bevorzugte Art der Anwendung bei kleineren Mengen von Oncaspar ist die intramuskuläre Injektion. Bei intramuskulärer Injektion von Oncaspar sollte das an einer Stelle injizierte Volumen bei Kindern und Jugendlichen maximal 2 ml und bei Erwachsenen 3 ml betragen. Sollte ein grösseres Volumen verabreicht werden, ist die Dosis auf mehrere Injektionsstellen zu verteilen.
Die intravenöse Infusion von Oncaspar erfolgt normalerweise über einen Zeitraum von 1 bis 2 Stunden in 100 ml physiologischer Kochsalzlösung (9 mg/ml bzw. 0.9 %) oder 5%iger Glukoselösung zusammen mit einer bereits laufenden Infusion, entweder 9 mg/ml Kochsalz oder 5% Glukose.
Während der Verabreichung von Oncaspar dürfen keine anderen Arzneimittel über dieselbe intravenöse Linie infundiert werden.
Die Behandlung kann mit Hilfe der minimalen Asparaginase-Aktivität im Serum überwacht werden, die vor der nächsten Verabreichung von Pegaspargase bestimmt wird. Erreichen die Werte der Asparaginase-Aktivität nicht den Sollwert, kann die Umstellung auf ein anderes Asparaginase-Präparat erwogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung von Oncaspar vor der Anwendung, siehe «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Pegaspargase oder einen anderen Inhaltsstoff von Oncaspar.
Schwere Leberinsuffizienz (Bilirubin > 3 -fache obere Grenze des Normalbereichs (OGN); Transaminasen > 10-fache OGN).
Schwere Thrombose bei einer früheren L-Asparaginase-Therapie in der Vorgeschichte.
Pankreatitis in der Vorgeschichte, einschliesslich Pankreatitis in Verbindung mit einer früheren L-Asparaginase Therapie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwere hämorrhagische Ereignisse bei einer früheren L-Asparaginase-Therapie in der Vorgeschichte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Zum Ausschluss einer zu schnellen Abnahme der Asparaginase-Aktivität kann der Umfang der Asparaginase-Aktivität in Serum oder Plasma bestimmt werden.
Asparaginase Antikörper
Anti-Asparaginase-Antikörper können aufgrund der potenziell neutralisierenden Wirkung dieser Antikörper mit einer niedrigen Asparaginase-Aktivität assoziiert sein. In derartigen Fällen sollte die Umstellung auf ein anderes Asparaginase-Präparat erwogen werden.
Überempfindlichkeit
Während der Therapie können Überempfindlichkeitsreaktionen auf Pegaspargase, einschliesslich lebensbedrohliche Anaphylaxie, auftreten, insbesondere bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber aus E. coli gewonnenen Asparaginase Formulierungen. Andere Überempfindlichkeitsreaktionen können anaphylaktischer Schock, Angioödem, Lippenschwellung, Augenschwellung, Erythem, Blutdruckabfall, Bronchospasmus, Dyspnoe, Pruritus und Hautausschlag einschliessen (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Patienten sollten 30-60 Minuten vor der Verabreichung von Oncaspar vorbehandelt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Eine Routinevorsichtsmassnahme sollte darin bestehen, die Patienten eine Stunde nach der Verabreichung unter Bereithaltung zu beobachten; Wiederbelebungsausrüstung und sonstige angemessene Mittel, die zur Behandlung einer Anaphylaxie erforderlich sind (Epinephrin, Sauerstoff, intravenöse Steroide etc.) sollten vorhanden sein. Bei Patienten mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen ist Oncaspar abzusetzen (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Je nach Schweregrad der Symptome ist die Verabreichung von Antihistaminika, Kortikosteroiden und Vasopressoren als Gegenmassnahme angezeigt.
Wirkungen auf Pankreas
Bei Patienten, die Oncaspar erhielten, wurde über Pankreatitis, einschliesslich hämorrhagischer oder nekrotisierender Pankreatitis mit tödlichem Ausgang, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Es besteht ein erhöhtes Risiko für eine Pankreatitis bei Patienten über 10 Jahren mit Dosen, die grösser als die empfohlene Dosis sind, und in Gegenwart anderer Komponenten der Standardtherapie (wie Anthracyclin-Agenzien, Cytarabin und Cyclophosphamid).
Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis informiert werden, die ohne Behandlung tödlich enden könnte.
Bei Verdacht auf Pankreatitis sollte Oncaspar abgesetzt werden; wenn die Pankreatitis bestätigt ist, sollte Oncaspar nicht erneut gestartet werden.
Serum-Amylase und / oder Lipase-Spiegel sollten häufig überwacht werden, um frühe Anzeichen einer Pankreasentzündung zu identifizieren.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Da bei Anwendung von Oncaspar, insbesondere bei gleichzeitiger Verabreichung von Prednison, eine gestörte Glukosetoleranz auftreten kann, sollte der Blutzuckerspiegel überwacht werden.
Hyperglykämie kann während der Therapie auftreten. Sowohl diabetische Ketoazidose wie auch hyperosmolare Hyperglykämie sind beschrieben worden. Im Allgemeinen antworten diese auf die Verabreichung von exogenem Insulin.
Koagulopathie
Bei Patienten, die Oncaspar erhalten, können schwere thrombotische Ereignisse, einschliesslich Thrombose des Sinus sagittalis, auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit schweren thrombotischen Ereignissen ist Oncaspar abzusetzen.
In Gegenwart von Kortikosteroiden ist Osteonekrose (avaskuläre Nekrose) eine mögliche Komplikation der Hyperkoagulabilität, die bei Kindern > 10 Jahre beobachtet wird und bei Mädchen häufiger auftritt (siehe «Interaktionen»).
Bei Patienten, die Pegaspargase erhalten, können eine erhöhte Prothrombinzeit (PT), eine erhöhte partielle Thromboplastinzeit (PTT) und eine Hypofibrinogenämie auftreten. Die Gerinnungsparameter sollten zu Therapiebeginn und regelmässig während und nach der Therapie überwacht werden, besonders bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Arzneimitteln mit gerinnungshemmenden/-fördernden Eigenschaften, wie Methotrexat, Daunorubicin, Kortikosteroide, Acetylsalicylsäure und nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (siehe «Interaktionen»).
Bei einer deutlichen Fibrinogensenkung oder einem Antithrombin-III (ATIII)-Mangel ist eine angemessene Substitution in Erwägung zu ziehen.
Wirkungen auf die Leber
Auf eine Kombinationstherapie, die Oncaspar und andere hepatotoxische Präparate einschliesst, kann eine schwere hepatische Toxizität folgen.
Vorsicht ist geboten, wenn Oncaspar in Kombination mit hepatotoxischen Präparaten gegeben wird, besonders bei vorbestehender Beeinträchtigung der Leber. Patienten sollten auf Änderungen der Leberfunktionsparameter überwacht werden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Philadelphia-Chromosom-positiven Patienten ist nicht erwiesen. Wird eine Kombination aus Imatinib- und Asparaginase-Therapie erwogen, sollte vor der Entscheidung für einen Einsatz von Oncaspar in dieser Patientengruppe ein möglicherweise erhöhtes Risiko einer Lebertoxizität berücksichtigt werden.
Es besteht auch ein erhöhtes Risiko für Wirkungen auf die Leber (wie erhöhte Transaminasen, erhöhte Bilirubinwerte, Hypofibrinogenämie) bei Patienten über 18 Jahren. Dies sollte vor der Entscheidung über die Verwendung von Oncaspar in diesen Patientengruppen berücksichtigt werden.
Aufgrund des Risikos einer Hyperbilirubinämie wird empfohlen, die Bilirubinwerte zu Beginn und vor jeder Dosis zu überwachen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
In seltenen Fällen kann sich während einer Behandlung mit L-Asparaginase ein akutes Nierenversagen entwickeln.
Zentralnervensystem
Eine Kombinationstherapie mit Oncaspar kann zu einer Toxizität des zentralen Nervensystems führen. Es wurden Fälle von Enzephalopathie (einschliesslich des reversiblen posterioren Leukoenzephalopathie-Syndroms) berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In sehr seltenen Fällen wurde ein milder Tremor der Finger berichtet.
Oncaspar kann Anzeichen und Symptome des Zentralnervensystems verursachen, die sich als Somnolenz, Verwirrtheit und Krämpfe manifestieren. Wenn Oncaspar in Verbindung mit neurotoxischen Produkten (wie Vincristin und Methotrexat) angewendet wird, sollte der Patient engmaschig überwacht werden.
Myelosuppression
Pegaspargase kann direkt oder indirekt Myelosuppression verursachen (durch Veränderung der myelosuppressiven Wirkung anderer Mittel wie Methotrexat oder 6-Mercaptopurin). Daher könnte die Verwendung von Oncaspar das Infektionsrisiko erhöhen.
Die Erniedrigung der Anzahl zirkulierender Lymphoblasten ist oft recht ausgeprägt; in den ersten Tagen nach Therapiebeginn werden häufig normale oder zu niedrige Leukozytenwerte beobachtet. Dies kann mit einer ausgeprägten Erhöhung der Harnsäurekonzentration im Serum einhergehen. Die Entwicklung einer Harnsäure-Nephropathie ist möglich. Als Kontrolle der therapeutischen Wirkung sollten die Konzentrationen der Blutkörperchen (peripheres Blutbild) und das Knochenmark des Patienten eng überwacht werden. Dosisreduktionen von gleichzeitig verabreichten Myelosuppressiva können in Erwägung gezogen werden.
Hyperammonämie
Asparaginase erleichtert die schnelle Umwandlung von Asparagin und Glutamin zu Asparaginsäure und Glutaminsäure, wobei Ammoniak das gemeinsame Produkt beider Reaktionen ist (siehe «Pharmakodynamische Wirkungen»). Die intravenöse Verabreichung von Asparaginase kann daher bewirken, dass die Serumspiegel von Ammoniak nach der Verabreichung stark ansteigen.
Die Symptome einer Hyperammonämie sind häufig vorübergehender Natur und können umfassen: Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schwindel und Hautausschlag. In schweren Fällen kann sich eine Enzephalopathie mit oder ohne Leberfunktionsstörung entwickeln, insbesondere bei älteren Erwachsenen, was lebensbedrohlich oder tödlich sein kann. Wenn Symptome einer Hyperammonämie auftreten, sollten die Ammoniakspiegel genau überwacht werden.
Empfängnisverhütung
Während der Behandlung und über mindestens 6 Monate nach Absetzen von Oncaspar muss ein sicherer nicht oraler Empfängnisschutz gewährleistet sein. Da eine indirekte Wechselwirkung zwischen den oralen Verhütungsmitteln und Pegaspargase nicht ausgeschlossen werden kann, gelten orale Kontrazeptiva in einer solchen klinischen Situation nicht als akzeptable Methode zur Empfängnisverhütung (siehe «Interaktionen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Natriumgelhalt
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, ist also im Wesentlichen natriumfrei.

Interaktionen

Die Verminderung von Serumprotein durch Pegaspargase kann die Toxizität anderer an Protein gebundener Arzneimittel erhöhen.
Zusätzlich kann Pegaspargase durch die Hemmung der Proteinsynthese und Zellteilung den Wirkungsmechanismus anderer Substanzen, wie z.B. Methotrexat, die die Zellteilung zur Entfaltung ihrer Wirkung benötigen, stören.
Methotrexat und Cytarabin können unterschiedlich mit Oncaspar interagieren: Ihre vorausgehende Verabreichung kann die Wirkung von Pegaspargase synergistisch steigern. Bei nacheinander erfolgender Verabreichung dieser Substanzen kann die Wirkung von Pegaspargase antagonistisch abgeschwächt werden.
Pegaspargase kann den enzymatischen Stoffwechsel und Clearance anderer Arzneimittel stören, basierend auf seinen Wirkungen auf die Proteinsynthese und die Leberfunktion sowie auf seine kombinierte Verwendung mit anderen Chemotherapieprodukten, von denen bekannt ist, dass sie mit CYP-Enzymen interagieren.
Asparaginase kann das Risiko einer Glukokortikoid-induzierten Osteonekrose bei Kindern > 10 Jahre erhöhen, wobei eine höhere Inzidenz bei Mädchen beobachtet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Anwendung von Oncaspar kann zu einer Schwankung der Koagulationsfaktoren führen. Dieses kann die Neigung zu Blutungen und/oder Thrombosen fördern. Vorsicht ist daher geboten bei gleichzeitiger Gabe von Pro-/Antikoagulanzien wie Methotrexat, Daunorubicin, Kortikosteroiden, Cumarin, Heparin, Dipyridamol, Acetylsalicylsäure oder nichtsteroidalen Antirheumatika.
Bei gleichzeitiger Gabe von Glukokortikoiden (z.B. Prednison) und Pegaspargase kann eine Veränderung von Gerinnungsparametern (z.B. Fibrinogensenkung und Antithrombin-III (ATIII)-Mangel) verstärkt vorkommen.
Unmittelbar vorausgehende oder gleichzeitige Behandlung mit Vincristin kann die Toxizität von Pegaspargase verstärken. Aus diesem Grund muss die Vincristin-Gabe rechtzeitig vor Verabreichung von Oncaspar stattfinden, um eine Toxizität auf ein Minimum zu beschränken.
Eine indirekte Wechselwirkung zwischen Pegaspargase und oralen Kontrazeptiva kann aufgrund der Lebertoxizität von Pegaspargase und der sich daraus ergebenden möglichen Störung der hepatischen Clearance oraler Kontrazeptiva nicht ausgeschlossen werden. Wegen des Risikos einer erhöhten Exposition auf orale Kontrazeptiva, ist die gleichzeitige Verwendung von Oncaspar mit oralen Kontrazeptiva nicht empfehlenswert. Stattdessen sollten Frauen im gebärfähigen Alter eine andere Form der Verhütung wählen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Bedingt durch die immunsuppressive Wirkung von Oncaspar und das Bestehen der Grundkrankheit sowie die Kombinationschemotherapie, erhöht eine gleichzeitige Vakzinierung mit Lebendimpfstoffen das Risiko für schwere Infektionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen sollte daher nicht früher als 3 Monate nach Abschluss der gesamten antileukämischen Behandlung durchgeführt werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen
Während der Behandlung und über mindestens 6 Monate nach Absetzen von Oncaspar müssen Männer und Frauen eine sichere Verhütungsmethode verwenden. Da eine indirekte Wechselwirkung zwischen den Inhaltsstoffen von oralen Verhütungsmitteln und Pegaspargase nicht ausgeschlossen werden kann, gelten orale Kontrazeptiva in einer solchen klinischen Situation als nicht ausreichend sicher. Stattdessen sollten Frauen im gebärfähigen Alter eine andere Form der Verhütung wählen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Schwangerschaft
Bislang liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von L-Asparaginase und keine Erfahrungen mit der Anwendung von Oncaspar bei Schwangeren vor. Reproduktionsstudien an Tieren mit Pegaspargase wurden nicht durchgeführt, tierexperimentelle Studien mit L-Asparaginase haben jedoch Teratogenität ergeben (siehe «Präklinische Daten»). Aus diesem Grund und aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften darf Oncaspar während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Oncaspar in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften kann ein Risiko für gestillte Neugeborene/Säuglinge nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob abgestillt wird oder ob auf die Behandlung verzichtet wird, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Behandlung für die Mutter gegeneinander abzuwägen sind.
Fertilität
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Pegaspargase auf die Fertilität durchgeführt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Oncaspar kann das Reaktionsvermögen verändern und so grossen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Patienten berichtet, die zusammen mit anderen Chemotherapeutika mit Oncaspar behandelt wurden: Somnolenz, Verwirrtheit, Schwindel, Synkope, Krampfanfälle.
Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, nicht aktiv am Strassenverkehr teilzunehmen und keine Maschinen zu bedienen, wenn bei ihnen diese oder andere Nebenwirkungen auftreten, die die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen setzen sich zusammen aus einer Kombination von Nebenwirkungen bei ALL-Patienten aus klinischen Studien und aus den Erfahrungen nach Markteinführung von Oncaspar.
Das Sicherheitsprofil basiert auf randomisierten, kontrollierten, prospektiven, offenen, multizentrischen Studien, die Oncaspar in einer Dosis von 2500 E / m2 intravenös als Vergleichsbehandlung erhielten (Studien DFCI 11-001 und AALL07P4; n = 171 Patienten total, die Oncaspar erhielten). Darüber hinaus wurden Oncaspar-Studien mit dem intramuskulären Verabreichungsweg (Studien CCG 1962 und CCG 1991; n = 3016 Patienten total, die Oncaspar erhielten) zur Bestimmung des Sicherheitsprofils in Betracht gezogen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Oncaspar (beobachtet in mindestens 2 Studien mit einer Häufigkeit von > 10%) gehörten: Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Blutbilirubin erhöht, Hypofibrinogenämie, aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, Hypertriglyceridämie, Hyperglykämie, febrile Neutropenie.
Die schwersten Nebenwirkungen mit Oncaspar (Grad 3 oder 4) berichteten übereinstimmend in allen Studien und beobachteten in den Studien DFCI 11-001 und AALL07P4 mit einer Häufigkeit von > 5%: anaphylaktische Reaktion, Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Blut-Bilirubin erhöht, Hypoalbuminämie, febrile Neutropenie, Blutfibrinogen erniedrigt, Hyperglykämie, Lipase erhöht, Pankreatitis, Hypoglykämie, Embolie, aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert und Überempfindlichkeit.
Die unerwünschten Wirkungen und ihre Häufigkeiten sind in der unten stehenden Liste aufgeführt.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
«sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100) «selten» (≥1/10'000, <1/1'000) «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Sepsis (15.7%).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutrophilenzahl erniedrigt (32.7%), Blutfibrinogen erniedrigt (25.2 %), Anämie (23.5 %), Prothrombinzeit erhöht (19,2 %), aktivierten partielle Thromboplastinzeit verlängert (17.3%), febrile Neutropenie (42.3 %), Thrombozytenzahl vermindert (13.5 %).
Häufig: International normalised ratio erhöht, Koagulopathie.
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr häufig: Anaphylaktische Reaktionen (19.2 %).
Häufig: Überempfindlichkeit (inkl. Urtikaria, Ausschlag), anaphylaktischer Schock.
Selten: Lippenschwellung, Angioödem, Augenschwellung.
Endokrine Erkrankungen
Sehr häufig: Hyperglykämie (42.3 %).
Nicht bekannt: diabetische Ketoazidose, hyperosmolare Hyperglykämie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hypoalbuminämie (80.7 %), Hypertriglyzeridämie (36.1 %), Hyponaträmie (13.7 %), Hypercalzämie (11.8 %).
Häufig: Hypokaliämie, Dehydrierung, Hyperlipidämie, Cholesterin im Blut erhöht.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Periphere motorische Neuropathie (19.6 %).
Häufig: Konvulsion, Synkope, Krampfanfall, Konfusion.
Sehr selten: Tremor der Finger, Enzephalopathie (einschliesslich des reversiblen posterioren Leukoenzephalopathie-Syndroms), Kopfschmerzen, Somnolenz.
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardie.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Embolie* (11.8 %).
Häufig: Hypertension, Lungenembolie, Thrombose, venöse Thrombose, Blutdruck gesenkt, Blutung**.
Gelegentlich: Venenthrombose einer Extremität, Thrombophlebitis oberflächlich.
Selten: Thrombose des Sinus sagittalis superior.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Hypoxie (11.8 %).
Häufig: Dyspnoe.
Selten: Bronchospasmus.
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Sehr häufig: Lipase erhöht (23.5 %), Amylase erhöht (16.8 %), Pankreatitis (16.8 %), abdominale Schmerzen (11.5 %).
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Durchfall, Aszites, nekrotisierende Pankreatitis.
Selten: Leberversagen.
Sehr selten: Pankreaszyste, hämorrhagische Pankreatitis.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Sehr häufig: Fettleber, Alaninaminotransferase erhöht (52.1 %), Bilirubin im Blut erhöht (42.3 %), Aspartataminotransferase erhöht (39.5 %).
Häufig: Gamma-Glutamyltransferase erhöht.
Gelegentlich: Hyperbilirubinämie.
Selten: Lebernekrose, Ikterus, Cholestase, Leberversagen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Schmerz, Osteonekrose.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr selten: Nierenversagen akut.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Ermüdung.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Selten: Pruritus, Erythem.
* Embolie beinhaltet die folgenden unerwünschten Wirkungen, die in der DFCI 11-001 Studie beobachtet wurden: Lungenembolie, Venenthrombose, Venenthrombose einer Extremität, Thrombophlebitis oberflächlich.
** Blutungen umfassen folgende Nebenwirkungen: Glaskörperblutung, Gebärmutterblutung, Ösophagusgeschwürblutung, Dünndarmblutung, obere GI-Blutung, Blutung, Hirnblutung 0,4% und nachträgliche Blutung 0,1%.
Leber und Gallenerkrankungen
Veränderungen der Leberparameter sind sehr häufig. Eine dosisunabhängige Erhöhung der Transaminasen im Serum und des Bilirubins im Serum wird häufig beobachtet.
Eine Fettleber kann sehr häufig festgestellt werden. Selten können Cholestase, Ikterus und Leberzellnekrosen und Leberversagen mit tödlichem Ausgang auftreten.
Durch die beeinträchtigte Proteinsynthese kann es zu einem Absinken der Serum-Proteine kommen. Das Albumin im Serum sinkt dosisunabhängig unter der Behandlung bei der Mehrzahl der Patienten.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Fälle von versehentlicher Überdosierung aufgrund von unbeabsichtigten Verabreichungen wurden mit Oncaspar gemeldet. Nach einer Überdosierung wurde ein Anstieg der Leberenzymwerte, Ausschlag und Hyperbilirubinämie beobachtet.
Behandlung
Eine bestimmte pharmakologische Behandlung einer Überdosierung existiert nicht. Im Falle einer Überdosierung müssen Patienten sorgfältig auf Zeichen und Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden, die angemessen symptomatisch oder supportiv zu behandeln sind.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XX24
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel und immunmodulierende Mittel, andere antineoplastische Mittel
Wirkungsmechanismus
Der Wirkmechanismus von L-Asparaginase ist die enzymatische Spaltung der Aminosäure L-Asparagin in Asparaginsäure und Ammoniak. L-Asparagin-Mangel im Blut führt zu einer Hemmung der Proteinsynthese, der DNA- und der RNA-Synthese, insbesondere in Leukämiezellen, die nicht in der Lage sind, L-Asparagin selbst zu synthetisieren, was zur Apoptose führt.
Normale Zellen sind dagegen in der Lage, L-Asparagin zu synthetisieren und durch die raschen Depletion während der Behandlung mit dem Enzym L-Asparaginase weniger betroffen. Die Pegylierung hat keinen Einfluss auf die enzymatischen Eigenschaften von L-Asparaginase, sondern beeinflusst die Pharmakokinetik und die Immunogenität des Enzyms.
Pharmakodynamik
Die antileukämische Wirkung von L-Asparaginase steht mit einer anhaltenden Depletion von L-Asparagin im Blut und zerebrospinaler Flüssigkeit (ZSF) in Verbindung. Der pharmakodynamische (PD) Aktivität von Oncaspar wurde nach i.m. (Studie CCG-1962) und i.v. Verabreichung (AALL07P4) beurteilt.
In der Studie CCG-1962 wurde die pharmakodynamische Aktivität von Oncaspar anhand von seriellen Messungen der Asparagin im Serum (n=57) und im ZSF (n=50) bei neu diagnostizierten pädiatrischen Patienten mit Standardrisiko-ALL beurteilt, die drei Dosen Oncaspar (2500 Einheiten/m2 KOF) intramuskulär erhielten, jeweils eine in der Induktionsphase und jeweils zwei während Behandlungsphasen mit später Intensivierung.
Eine Verringerung der Serumasparagin-Konzentration war am 4. Tag nach der ersten Induktionsdosis ersichtlich und erreichte am 10. Tag nach der Dosis einen scheinbaren Nadir. ZSF Asparagin von 2.3 µM vor der Behandlung fiel auf 1.1 µM an Tag 7 und 0.6 µM an Tag 28 der Induktion.
In der Studie AALL07P4 wurde der pharmakodynamische Effekt von Oncaspar bei 47 auswertbaren Probanden mit B-Vorläufer-ALL mit hohem Risiko untersucht, die i.v. Dosen von Oncaspar 2500 U/m2 KOF während der Induktions- und Konsolidierungsphasen erhielten. Die Plasma-L-Asparagin-Konzentrationen wurden innerhalb von 24 Stunden nach der Induktion und der ersten Konsolidierungs-Dosis von Oncaspar unter die Nachweisgrenze der Quantifizierung abgeführt und die Depletion wurde für etwa zwei Wochen aufrechterhalten. Die ZSF-Asparagin-Konzentrationen waren am 4. Tag nach der Induktionsdosis reduziert und blieben bis zum 18. Tag nach der Dosierung weitgehend nicht nachweisbar.
Basierend auf den Ergebnissen dieser zwei Studien, bietet eine i.m. (CCG 1962) und i.v. (AALL07P4) Oncaspar Dosis von 2500 E/m2 KOF die Aufrechterhaltung der L-Asparagin-Depletion für ungefähr zwei Wochen nach der Dosierung.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Oncaspar wurde anhand von zwei klinischen Studien mit Oncaspar Injektionslösung als First-Line-Behandlung für ALL beurteilt: Studie CCG-1962 mit Patienten mit Standardrisiko-ALL und Studie AALL07P4 mit Patienten mit Hochrisiko-ALL.
Die Wirksamkeit von Oncaspar bei ALL bei Patienten mit rezidivierender/refraktorischer Erkrankung und einer Vorgeschichte mit klinischen allergischen Reaktionen auf native E.-coli-L-Asparaginase basierte auf einem Pool von 94 Patienten aus 6 offenen Studien [ASP-001, ASP-201A, ASP-302, ASP-304, ASP-400 und ASP-001C/003C].
First Line (ALL Patienten nicht überempfindlich auf native E.-coli-L-Asparaginase)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Oncaspar wurde in einer offenen, multizentrischen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studie (Studie CCG-1962) beurteilt. In dieser Studie wurden 118 pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 9 Jahren mit bisher unbehandelter Standardrisiko-ALL im Rahmen einer Kombinationstherapie 1:1 in Oncaspar oder native E.-coli-L-Asparaginase randomisiert. Oncaspar wurde an Tag 3 der 4-wöchigen Induktionsphase und an Tag 3 jeder der beiden 8-wöchigen Phasen mit später Intensivierung in einer Dosis von 2500 Einheiten/m2 KOF intramuskulär verabreicht. Native E.-coli-L Asparaginase wurde dreimal wöchentlich insgesamt 9-mal während der Induktionsphase und insgesamt 6-mal während jeder Phase mit später Intensivierung in einer Dosis von 6000 Einheiten/m2 KOF intramuskulär verabreicht.
Die Bestimmung der Wirksamkeit basierte primär auf dem Nachweis einer ähnlichen Asparagin-Verarmung (Umfang und Dauer) in den Armen unter Oncaspar und nativer E.-coli-L-Asparaginase im Plasma und CSF (siehe «Pharmakodynamik»). Das im Prüfplan vorgegebene Ziel war eine Asparagin-Verarmung auf einen Serumspiegel von ≤1 µM. Der Anteil an Patienten mit dieser Verarmung in den beiden Studienarmen war während der drei Behandlungsphasen an im Prüfplan vorgegebenen Zeitpunkten ähnlich.
In allen Behandlungsphasen sank der Asparagin-Serumspiegel innerhalb von 4 Tagen nach der ersten Asparaginase-Dosierung der Phase und blieb sowohl im Oncaspar-Arm als auch im Arm unter nativer E.-coli-L-Asparaginase etwa 3 Wochen lang niedrig.
Das ereignisfreie Überleben (Event Free Survival, EFS) nach 3, 5 und 7 Jahren (95-%-KI) in der Studie CCG-1962 für den Oncaspar Arm verglichen mit dem nativen E.coli L-Asparaginase Arm betrug jeweils 83% (73, 93) vs. 79% (68, 90), 78% (67, 88) vs. 73% (61, 85) und 75% (63, 87) vs. 66% (52, 80).
Die häufigsten Nebenwirkungen in Studie CCG-1962 waren Infektionen, darunter zwei lebensbedrohliche Infektionen (1 Patient in jedem Arm). Generell waren Inzidenz und Art der Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 oder 4 in den beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Zwei Patienten im Oncaspar-Arm zeigten allergische Reaktionen während der ersten späten Intensivierung (Delayed Intensification, DI) DI#1 (allergische Reaktionen mit Schweregrad 1 und Nesselausschlag mit Schweregrad 3).
Mit neu diagnostizierten Patienten im Alter von 1 bis 31 Jahren mit B-Vorläufer-ALL mit Hochrisikomerkmalen wurde eine Pilotstudie durchgeführt (Studie AALL07P4). Diese war eine open-label, kontrollierte, randomisierte Studie, die ein anderes pegyliertes Asparaginase-Produkt mit Oncaspar als Komponente einer Polychemotherapie mit mehreren Zytostatika als First-Line-Behandlung von ALL, verglichen hatte. Leukozytenkriterien waren: a) Alter 1 - 10 Jahre: Leukozyten ≥50'000/μl; b) Alter 10 - 30 Jahre: alle Leukozyten; c) vorhergehende Steroidtherapie: alle Leukozyten. Patienten mit zurückliegender zytotoxischer Chemotherapie mit Ausnahme von Steroiden und intrathekalem Cytarabin waren nicht geeignet. Insgesamt wurden 166 Patienten in diese Studie aufgenommen; 54 Patienten wurden in die Behandlungsgruppe mit 2500 E/m2 KOF Oncaspar und 111 Patienten in die Gruppe mit einem pegylierten Asparaginase-Prüfprodukt randomisiert. Oncaspar wurde in der Induktionsphase, der Konsolidierungsphase, der DI und in den dazwischenliegenden Erhaltungsphasen in einer Dosis von 2500 Einheiten/m2 KOF an Patienten mit Hochrisiko-ALL unter intensiver Berlin-Frankfurt-Münster-Therapie verabreicht. Der Prozentsatz der Patienten im Oncaspar-Behandlungsarm, deren Status derauswertbaren Minimalen Resterkrankung (MRD) an Tag 29 der Induktionsphase negativ war (< 0,1% Leukämiezellen im Knochenmark) betrug 80% (40/50). Nach 4 Jahren betrugen EFS und Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) im Oncaspar-Behandlungsarm 81.5 % [95-%-KI: 62.9 – 91.7 %] bzw. 90.4 % [95-%-KI: -78.5-95.9 %].
ALL-Patienten mit Überempfindlichkeit gegen native E.-coli-L-Asparaginase
Oncaspar wurde in sechs offenen Studien mit Patienten mit rezidivierenden/refraktorischen hämatologischen Erkrankungen untersucht. In diesen Studien wurden insgesamt 94 Patienten mit ALL-Diagnose und einer Vorgeschichte mit klinischen allergischen Reaktionen auf native E.-coli-L-Asparaginase mit Oncaspar behandelt. Ein Patient erhielt Oncaspar in einer Dosis von 250 und 500 Einheiten/m2 KOF intravenös. Den übrigen Patienten wurden 2000 oder 2500 E/m2 KOF intramuskulär oder intravenös verabreicht. Patienten erhielten Oncaspar als einzigen Wirkstoff oder in Kombination mit einer Polychemotherapie. Insgesamt gesehen wurde auf der Grundlage der Analyse von fünf Studien mit insgesamt 65 ALL-Patienten und unter Verwendung der höchsten therapeutischen Ansprechrate während der gesamten Studie eine vollständige Remission bei 30 Patienten (46 %), eine Teilremission bei 7 Patienten (11 %) und eine hämatologische Verbesserung bei 1 Patient (2 %) beobachtet. In der zweiten Studie mit 29 allergischen ALL-Patienten unter Oncaspar wurde das Ansprechen von 11 Patienten in der Induktionsphase beurteilt. Bei 3 (27 %) dieser Patienten wurde eine vollständige Remission erreicht, bei 1 Patienten (9 %) eine Teilremission, bei 1 Patienten (9 %) eine hämatologische Verbesserung und bei 2 Patienten (18 %) eine therapeutische Wirksamkeit. Die therapeutische Wirksamkeit wurde definiert als eine klinische Verbesserung, die nicht die Kriterien für andere günstige Outcomes erfüllte. Während der Erhaltungsphase wurden 19 Patienten beurteilt, wobei bei 17 Patienten (89 %) eine vollständige Remission erzielt wurde und bei 1 Patienten (5 %) eine therapeutische Wirksamkeit.

Pharmakokinetik

Absorption
Nicht zutreffend.
Distribution
Nicht zutreffend.
Metabolismus
Nicht zutreffend.
Elimination
Nicht zutreffend.
Linearität/Nicht Linearität
Nicht zutreffend.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Oncaspar beruhen auf der Asparaginaseaktivität gemessen durch einen Enzymtest nach i.m. (CCG-1962) und i.v. (AALL07P4, DFCI 11-001) Verabreichung bei Pegaspargase naiven Patienten.
In der Studie CCG-1962 erreichte die mittlere Asparaginaseaktivität am Tag 5 nach der intramuskulären Injektion einen Spitzenwert von 1 E/ml. Die mittlere Halbwertszeit nach der Absorption von der Injektionsstelle betrug 1.7 Tage und die Eliminationshalbwertszeit betrug 5.5 Tage. Das Verteilungsvolumen im stationären Zustand und Clearance wurde auf 1.86 l/m² bzw. 0.169 l/ m² pro Tag geschätzt.
In der Studie AALL07P4 wurden pharmakokinetische Parameter nach einer einzelnen i.v. Dosis von 2500 E/m2 während der Induktion durch nicht-kompartimentelle PK-Analyse von sequentiellen Plasmaproben berechnet und sind in Tabelle 1 dargestellt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Während der Induktion wurde nach einer einzelnen i.v. Dosis von Oncaspar 2500 E/m² eine Asparaginaseaktivität ≥0,1 E/ml bis zu 18 Tage nach der Dosis bei 95,3% der Patienten aufrechterhalten.
Tabelle 1: Pharmakokinetische Parameter nach einer i.v. Einzeldosis Oncaspar von 2500 E/m2 KOF während der Induktion (N=47; Studie AALLP074)

In der Studie DFCI 11-001 wurden die Bewertungen der Asparaginase-Aktivität nach einer einzelnen i.v. Dosis von Oncaspar 2500 E/m² KOF während der Induktion und alle zwei Wochen während der Post-Induktion durchgeführt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Während der Induktion wurde die Plasma-Asparaginase-Aktivität ≥0,1 E/ml 18 Tage nach der Verabreichung bei 93,5% der Patienten aufrechterhalten. Während der Post-Induktionsphase wurde eine Nadir (Tal-) Asparaginase-Aktivität über 0.4 E/ml in 100% der Versuchspersonen von Woche 7 bis Woche 25 aufrechterhalten. Diese Ergebnisse zeigen, dass wenn Oncaspar 2500 E/m² KOF als Einzel- und Mehrfachgabe alle zwei Wochen verabreicht wird, die klinisch relevante Asparaginaseaktivität über das gesamte Dosierungsintervall (d.h. zwei Wochen) aufrechterhalten wird.
Patienten mit neu diagnostizierter ALL erhielten eine einzelne i.m. Injektion von Oncaspar (2500 E/m² KOF) bzw. native Asparaginase aus E. coli (25'000 E/m² KOF) oder aus Erwinia (25'000 E/m² KOF). Die Plasmaeliminations-Halbwertszeit von Oncaspar war statistisch signifikant länger (5.7 Tage) als die Plasmaeliminations-Halbwertszeiten der nativen Asparaginasen aus E. coli (1.3 Tage) und Erwinia (0.65 Tage). Der sofortige Zelltod leukämischer Zellen in vivo, bestimmt mittels Rhodamin-Fluoreszenz, war bei den drei L-Asparaginase-Zubereitungen gleich.
Mehrfach rückfällige ALL-Patienten wurden im Rahmen einer Induktionstherapie entweder mit Oncaspar oder mit nativer Asparaginase aus E. coli behandelt. Oncaspar wurde in einer Dosis von 2500 E/m² KOF i.m. am 1. Tag und 15. Tag der Induktion gegeben. Die mittlere Plasmahalbwertszeit von Oncaspar war bei nicht allergischen Patienten 8 Tage (AUC 10.35 E/ml/Tag), bei allergischen Patienten 2.7 Tage (AUC 3.52 E/ml/Tag).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die kontrollierten Studien waren nicht darauf ausgelegt, die Pharmakokinetik von Oncaspar in bestimmten Populationen formal zu bewerten. Eine populationspharmakokinetische Bewertung von Oncaspar auf der Grundlage von Daten aus den Studien AALLP074 (i.v.), DFCI 11-001 (i.v.) und CCG-1962 (i.m.) ergab, dass die Clearance (linear und sättigbar) annähernd proportional zur KOF zunahm und das Verteilungsvolumen etwas stärker anstieg proportional zur KOF. In dieser Analyse wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede in den pharmakokinetischen Eigenschaften zwischen männlichen und weiblichen Probanden festgestellt. In der untersuchten Patientenpopulation (Pegaspargase-naive Patienten) hatten gegen Pegaspargase gerichtete Antikörper keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Elimination von Pegaspargase. Bei mit Pegaspargase vorbehandelten Patienten ist der mögliche Einfluss von gegen Pegaspargase gerichteten Antikörpern auf die Elimination von Pegaspargase unbekannt.
Leberfunktionsstörungen
Die Auswirkungen von Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Oncaspar wurden nicht untersucht.
Da die proteolytischen Enzyme für die Verstoffwechselung von Oncaspar überall im Gewebe vorkommen, ist die genaue Rolle der Leber unbekannt: Eine herabgesetzte Leberfunktion führt jedoch voraussichtlich nicht zum Auftreten klinisch relevanter Probleme unter Oncaspar.
Nierenfunktionsstörungen
Die Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Oncaspar wurden nicht untersucht.
Da Pegaspargase ein Protein mit hohem Molekulargewicht ist, wird es nicht über die Nieren ausgeschieden. Eine Änderung der Pharmakokinetik von Oncaspar bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist nicht zu erwarten.
Ältere Patienten
Über die Anwendung bei älteren Menschen stehen keine Daten zur Verfügung.

Präklinische Daten

Akute Toxizität
Pegaspargase wurde von Ratten und Hunden gut vertragen, denen Einzeldosen von bis zu 500 E/kg Körpergewicht intravenös verabreicht wurden.
Toxizität bei wiederholter Gabe
Eine vierwöchige Studie an Ratten behandelt mit einer Dosis von Pegaspargase, 400 E/kg/Tag intraperitoneal, ergab im Vergleich zur Kontrollgruppe eine Abnahme von Nahrungsaufnahme und Körpergewicht.
Eine dreimonatige Studie von Pegaspargase in Dosen von bis zu 500 E/kg intraperitoneal oder intramuskulär an Mäusen ergab nur in der höchsten intraperitonealen Dosis geringe hepatozelluläre Veränderungen.
Eine vorübergehende Suppression Körpergewichtszunahme und eine zeitweise Verringerung der Gesamtleukozytenzahl wurden bei Hunden beobachtet, die mit 1200 E/kg Pegaspargase wöchentlich über 2 Wochen behandelt wurden. Zusätzlich trat bei einem von vier Hunden eine erhöhte Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase-Aktivität auf.
Immunogenität
In einer 12-wöchigen Studie mit Mäusen, denen Pegaspargase wöchentlich in einer Dosis von 10.5 E/Maus intramuskulär oder intraperitoneal verabreicht wurde, wurde keine immunogene Reaktion festgestellt.
Genotoxizität
Im Ames-Test mit Salmonella-typhimurium-Stämmen erwies sich Pegaspargase als nicht mutagen.
Kanzerogenität
Mit Pegaspargase wurden keine Langzeit-Kanzerogenitätsuntersuchungen durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Mit Pegaspargase wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt.
Embryotoxizitätsstudien mit L-Asparaginase haben bei Ratten, die zwischen dem 6. und 15. Tag der Trächtigkeit behandelt wurden, Hinweise auf ein teratogenes Potenzial ergeben, wobei der NOEL-Wert für teratogene Wirkungen bei 300 E/kg intravenös lag. Bei Kaninchen induzierten intravenöse Dosen von 50 oder 100 E/kg am 8. und 9. Tag der Trächtigkeit lebensfähige Föten mit angeborenen Fehlbildungen: Ein NOEL-Wert wurde nicht bestimmt. Es wurden multiple Fehlbildungen und embryoletale Wirkungen bei Dosen im therapeutischen Bereich beobachtet. Untersuchungen zum Einfluss auf die Fertilität und die Peri-Postnatalentwicklung wurden nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, ausser mit den untenstehend aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Die Lösung kann vor der intravenösen Injektion mit 5 %iger Glukoseinjektionslösung oder 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchloridinjektionslösung verdünnt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Nicht einfrieren.
Oncaspar ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Rekonstituierte Lösung
Die chemische und physikalische Stabilität wurde für einen Zeitraum von 24 Stunden bei Temperaturen von unter 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel unverzüglich verwendet werden, es sei denn die Methode zur Rekonstitution schliesst das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn es nicht unverzüglich verwendet wird, liegen Lagerbedingungen und -zeit der gebrauchsfertigen Lösung in der Verantwortung des Anwenders.
Verdünnte Lösung
Die chemische und physikalische Stabilität wurde für einen Zeitraum von 48 Stunden bei Temperaturen zwischen 2 und 8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel unverzüglich verwendet werden. Wenn es nicht unverzüglich verwendet wird, liegen die Lagerbedingungen und -zeit der gebrauchsfertigen Lösung in der Verantwortung des Anwenders und dürften im Normalfall nicht mehr als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C betragen, es sei denn die Rekonstitution ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.
Hinweise für die Handhabung
Dieses Arzneimittel kann bei Berührung Reizungen hervorrufen. Die Lösung muss daher mit besonderer Vorsicht gehandhabt und verabreicht werden. Einatmen der Dämpfe sowie Berührung mit Haut und Schleimhaut, insbesondere den Augen, sind zu vermeiden. Im Falle eines Kontaktes ist mindestens 15 Minuten lang mit reichlich Wasser zu spülen.
Hinweise zur Handhabung
1.Mitarbeiter sollten in der Handhabung und dem Überführen des Arzneimittels geschult werden (schwangere Mitarbeiterinnen sollten von Arbeiten mit diesem Arzneimittel ausgeschlossen werden).
2.Es muss ein aseptisches Verfahren verwendet werden.
3.Verfahren zur korrekten Handhabung antineoplastischer Mittel sollten beobachtet werden.
4.Es wird die Verwendung von Einweghandschuhen und Schutzbekleidung während der Handhabung von Oncaspar empfohlen.
5.Alle Materialien zur Verabreichung oder Reinigung, einschliesslich Handschuhe, sollten in Entsorgungsbeuteln für Sonderabfälle zur Hochtemperaturverbrennung entsorgt werden.
Rekonstitution
1.Insgesamt 5,2 ml Wasser für Injektionszwecke mithilfe einer Spritze und einer 21-Gauge-Nadel in die Durchstechflasche geben.
2.Die Durchstechflasche vorsichtig schwenken, bis das Pulver rekonstituiert ist. Die Durchstechflasche enthält 4050 E Pegaspargase als Lösung zu 750 E/ml (300 E Pegaspargase bleiben in der Durchstechflasche zurück, so dass 3750 E Pegaspargase verabreicht werden können).
3.Nach der Rekonstitution sollte die Lösung, klar, farblos und frei von sichtbaren Fremdpartikeln sein.Nicht verwenden, wenn die rekonstituierte Lösung trüb ist oder wenn sich ein Niederschlag gebildet hat. Nicht schütteln.
Verabreichung
1.Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung im Hinblick auf Partikel begutachtet werden. Es sollte nur eine klare, farblose Lösung, die frei von sichtbaren Frempartikeln ist, verwendet werden.
2.Intravenös oder intramuskulär verabreichen. Die Lösung sollte langsam verabreicht werden. Bei intramuskulärer Injektion sollte ein Volumen von 2 ml bei Kindern und Jugendlichen und 3 ml bei Erwachsenen nicht überschritten werden.
3.Bei intravenöser Injektion sollte die rekonstituierte Lösung in 100 ml isotonischer Natriumchloridlösung für Injektionszwecke oder 5%iger Glucoseinjektionslösung verdünnt werden.
4.Die verdünnte Lösung kann über einen Zeitraum von 1 bis 2 Stunden zusammen mit einer bereits laufenden Infusion von entweder isotonischer Natriumchloridlösung für Injektionszwecke oder 5%iger Glucoseinjektionslösung verabreicht werden. Keine anderen Arzneimittel über denselben intravenösen Zugang während der Verabreichung von Oncaspar infundieren (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Zulassungsnummer

66934 (Swissmedic)

Packungen

Oncaspar [A]: 1 Durchstechflasche mit 3750 E Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Zulassungsinhaberin

Servier (Suisse) S.A., 1202 Genève

Stand der Information

Januar 2023